réaction inflammatoire systémique post-cec et polymorphisme génétique

réaction inflammatoire systémique post-cec et polymorphisme génétique

I.Philip- PARIS
P.Rougé - TOULOUSE

La réaction inflammatoire non spécifique induite par la CEC est constante dans son expression biologique. Son expression clinique est très variable. Dans sa forme majeure, elle réalise un syndrome de réponse inflammatoire systémique (SIRS ou Systemic Inflammatory Response Syndrom) dans la littérature internationale. Cette variabilité est en partie expliquée par la création d’un cercle vicieux dans lequel intervient la dysfonction d’organes liée à l’hypoperfusion péri opératoire. En dehors de ce facteur classique en chirurgie cardiaque, les publications qui mettent en évidence le rôle protecteur ou délétère des variabilités génétiques de nos opérés vis à vis du SIRS induit par la chirurgie cardiaque sont de plus en plus nombreuses en 2004.

Les objectifs de cette présentation sont triples

définir la notion de polymorphisme génétique
connaître les principaux polymorphisme identifiés à ce jour dans la réponse inflammatoire non spécifique liée à la CEC.
appréhender les implications potentielles de l’identification du profil génétique dans la prise en charge de nos patients.

1. LES POLYMORPHISMES GÉNÉTIQUES SONT DES VARIATIONS DE SÉQUENCE DU GÉNOME PRÉSENTES CHEZ PLUS DE UN POUR CENT DE LA POPULATION.
Ils modifient la mise en jeu des cascades de l’immunité, de l’inflammation et de la coagulation qui interviennent dans l’identification et la réponse de l’organisme vis à vis d’une agression. Certains de ces polymorphismes ont été associés à une plus grande sensibilité et/ou à un plus mauvais pronostic vis à vis des infections sévères [1,2]. Il est maintenant démontré qu’ils peuvent en partie au moins expliquer les différences constatées dans les réponses individuelles observées après une CEC [3,4].

2. LES PRINCIPAUX POLYMORPHISMES IDENTIFIÉS À CE JOUR AFFECTANT LA RÉPONSE INFLAMMATOIRE NON SPÉCIFIQUE LIÉE À LA CEC.
L’implication de polymorphismes modifiant les cascades de l’inflammation et de la coagulation est maintenant bien établie en péri opératoire de chirurgie cardiaque. Il est également important de signaler l’identification de polymorphismes génétiques modifiant la réactivité vasculaire : ils peuvent potentiellement modifier la réponse en période péri opératoire de certains territoires vasculaires et ainsi influer indirectement sur les conséquences hémodynamiques du SIRS post CEC [5,6]. Nous rapportons ici brièvement les principaux travaux publiés à ce jour, identifiant les principaux polymorphismes génétiques impliqués dans la modulation de la réponse inflammatoire post CEC.

2.1. variations génétiques modifiant la balance PRO & ANTI inflammatoire.
Polymorphisme du gène du TNFα.
Le TNFα est une des principales cytokines pro-inflammatoires impliquées dans la réponse inflammatoire post CEC. Un excès de production de TNFα peut conduire au SIRS et à la défaillance poly viscérale. Il existe 2 génotypes du TNFα : une forme commune TNF1 et une forme plus rare TNF2 qui est responsable d’une surproduction de TNFα. Ce polymorphisme participe à la modulation de la réponse biologique inflammatoire post CEC : les patients TNF2 ont des concentrations plasmatiques de TNFα significativement plus élevées après CEC [7]. Il a été démontré que cette majoration de la sécrétion de TNFα s’accompagne d’une majoration de la morbidité post CEC : augmentation de la lactacidémie [8], fréquence accrue des dysfonctions VG et des défaillances pulmonaires post opératoires [3].
Polymorphismes des gènes de la famille des interleukines (IL).
Une relation entre génotype et sécrétion IL10 en post CEC a été rapportée récemment [9]. De même une autre publication récente suggère l’existence d’une composante inflammatoire à prédisposition génétique dans le déclenchement d’une fibrillation auriculaire après chirurgie cardiaque sous CEC [10]. Polymorphisme du gène de la fraction C4 du complément.
Dans une série consécutive de 156 enfants (2 à 10 ans) opérés de cardiopathies congénitales, un syndrome de fuite capillaire post CEC est observé uniquement chez les enfants homozygotes C4A00 [4].

2.2. Polymorphismes de gènes de l’hémostase.
Polymorphisme du gène codant l’expression de la glycoprotéine IIIa plaquettaire.
En cardiologie médicale, le polymorphisme PlA2 de ce gène est identifié depuis quelques années comme un facteur de risque indépendant de la survenue de thromboses.
Il est maintenant établi que ce polymorphisme PlA2 est associé en post CEC à une majoration significative de l’activation plaquettaire accompagnée de concentrations plus élevées en troponine Ic en post opératoire [11].
Il a été également rapporté une relation entre le polymorphisme PlA2 et une majoration significative de l’altération des fonctions cognitives en post CEC [12]. Polymorphisme du gène du facteur plasmatique V.
Dans son expression facteur V Leiden ce polymorphisme génétique semble être protecteur et limiterait de manière significative les pertes sanguines hémorragiques post opératoires ce qui se traduit par une diminution de l’exposition à la transfusion sanguine homologue en post opératoire [13]

3. IMPLICATIONS POTENTIELLES DE L’IDENTIFICATION DU PROFIL GÉNÉTIQUE DANS LA PRISE EN CHARGE DES PATIENTS OPÉRÉS SOUS CEC.
En préalable, il est indispensable d’insister sur un point : la démonstration d’une relation statistique entre certains polymorphismes génétiques et modulation de la réaction inflammatoire non spécifique post CEC n’équivaut pas à établir un lien direct de causalité entre les 2. La réalité est beaucoup plus complexe. Les travaux rapportés dans cet exposé n’ont à ce jour aucune implication clinique pratique. Pourtant il est important de les connaître :

ils démontrent que la variabilité génétique est un des facteurs qui influent sur le pronostic global après chirurgie cardiaque sous CEC. La pertinence clinique « quantitative » de ce phénomène reste encore à préciser.
Ils ouvrent des perspectives enthousiasmantes. C’est le seul moyen envisageable dans un futur proche qui nous permette d’identifier et de définir des groupes homogènes de patients à risque de développer une réaction inflammatoire majeure non spécifique post CEC. L’intérêt clinique potentiel de cet item est évident. Vis à vis de certains traitements onéreux qui visent à prévenir l’importance et les conséquences cliniques du SIRS post CEC, cela permettrait enfin d’établir leur efficacité et de justifier leur utilisation raisonnée en pratique clinique quotidienne.

BIBLIOGRAPHIE.
1. Mira JP, Chiche JD. Immunité innée et polymorphismes génétiques. In Conférences d’actualisation 2004, 46ème Congrès National d’anesthésie et de réanimation. Elsevier, Paris 2004. pp 285-93.

2. Medzhitov R, Janeway C Jr. Innate immunity. N Engl J Med. 2000 Aug 3;343(5):338-44.

3. Tomasdottir H, Hjartarson H, Ricksten A, Wasslavik C, Bengtsson A, Ricksten SE. Tumor necrosis factor gene polymorphism is associated with enhanced systemic inflammatory response and increased cardiopulmonary morbidity after cardiac surgery. Anesth Analg. 2003 Oct;97(4):944-9.

4. Zhang S, Wang S, Yao S. Evidence for development of capillary leak syndrome associated with cardiopulmonary bypass in pediatric patients with the homozygous C4A null phenotype. Anesthesiology. 2004 Jun;100(6):1387-93.

5. Philip I, Plantefeve G, Vuillaumier-Barrot S, Vicaut E, LeMarie C, Henrion D, Poirier O, Levy BI, Desmonts JM, Durand G, Benessiano J. G894T polymorphism in the endothelial nitric oxide synthase gene is associated with an enhanced vascular responsiveness to phenylephrine. Circulation. 1999 Jun 22;99(24):3096-8.

6. Lasocki S, Iglarz M, Seince PF, Vuillaumier-Barrot S, Vicaut E, Henrion D, Levy B, Desmonts JM, Philip I, Benessiano J. Involvement of renin-angiotensin system in pressure-flow relationship: role of angiotensin-converting enzyme gene polymorphism. Anesthesiology. 2002 Feb;96(2):271-5.

7. Schroeder S, Borger N, Wrigge H, Welz A, Putensen C, Hoeft A, Stuber F. A tumor necrosis factor gene polymorphism influences the inflammatory response after cardiac operation. Ann Thorac Surg. 2003 Feb;75(2):534-7.

8. Ryan T, Balding J, McGovern EM, Hinchion J, Livingstone W, Chughtai Z, Smith OP. Lactic acidosis after cardiac surgery is associated with polymorphisms in tumor necrosis factor and interleukin 10 genes. Ann Thorac Surg. 2002 Jun;73(6):1905-9.

9. Galley HF, Lowe PR, Carmichael RL, Webster NR. Genotype and interleukin-10 responses after cardiopulmonary bypass. Br J Anaesth. 2003 Sep;91(3) 424-6.

10. Gaudino M, Andreotti F, Zamparelli R, Di Castelnuovo A, Nasso G, Burzotta F, Iacoviello L, Donati MB, Schiavello R, Maseri A, Possati G. The -174G/C interleukin-6 polymorphism influences postoperative interleukin-6 levels and postoperative atrial fibrillation. Is atrial fibrillation an inflammatory complication? Circulation. 2003 Sep 9;108 Suppl 1:II195-9.

11. Rinder CS, Mathew JP, Rinder HM, Greg Howe J, Fontes M, Crouch J, Pfau S, Patel P, Smith BR; Multicenter Study of Perioperative Ischemia Research Group. Platelet PlA2 polymorphism and platelet activation are associated with increased troponin I release after cardiopulmonary bypass. Anesthesiology. 2002 Nov;97(5):1118-22.

12. Mathew JP, Rinder CS, Howe JG, Fontes M, Crouch J, Newman MF, Phillips-Bute B, Smith BR. Platelet PlA2 polymorphism enhances risk of neurocognitive decline after cardiopulmonary bypass. Multicenter Study of Perioperative Ischemia (McSPI) Research Group. Ann Thorac Surg. 2001 Feb;71 2):663-6.

13. Donahue BS, Gailani D, Higgins MS, Drinkwater DC, George AL Jr. Factor V Leiden protects against blood loss and transfusion after cardiac surgery. Circulation. 2003 Feb 25;107(7):1003-8.

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