Plusieurs causes potentielles de thrombopénie sont fréquemment présentes chez un même malade et le diagnostic de TIH est souvent difficile (1). Ce diagnostic doit reposer sur un ensemble d’arguments :

• chronologiques : reconstitution soigneuse de l’évolution de la numération plaquettaire,

• séméiologiques : survenue d’accidents thrombotiques,

• biologiques : recherche d’anticorps héparine-dépendants,

• recherche d’une autre cause de thrombopénie.

Il est dans tous les cas essentiel de ne pas méconnaître le diagnostic de TIH et à l’inverse de ne pas conclure abusivement au diagnostic de TIH. A ce titre, le diagnostic biologique est indispensable et doit être conduit de la façon suivante :

1 - Confirmation de la thrombopénie : numération plaquettaire < 100 G/L et/ou diminution de la numération plaquettaire > 40 % de la valeur initiale. Cette thrombopénie survient fréquemment entre le 5e et le 20e jour de traitement par héparine.

2 - Recherche d’une coagulopathie de consommation (CIVD) associée dans 10% des cas à une TIH.

Deux types des tests sont aujourd’hui disponibles.

Ils détectent des anticorps spécifiques du FP4 (Ac anti-FP4), sont simples et ont une excellente sensibilité. Leur valeur prédictive positive et leur spécificité sont moins bonnes puisque les Ac anti-FP4 peuvent apparaître sans être associés à une thrombopénie notamment au décours d’une CEC (2). Dans de rares cas, le FP4 n’est pas la cible antigénique des anticorps (Ac anti- L8) et le test ELISA est donc négatif.

Ces tests fonctionnels montrent la présence dans le plasma ou le sérum du malade d’anticorps héparine-dépendants activant les plaquettes. Dans la plupart des laboratoires spécialisés, ces tests sont réalisés en agrégamétrie (tests d’agrégation plaquettaire = AP) et sont de réalisation longue et délicate. Si tous les contrôles nécessaires sont effectués, les tests d’AP possèdent une spécificité relativement bonne (supérieure à 70%). La sensibilité du test est améliorée si les plaquettes de plusieurs sujets témoins sont testés.

L’utilisation de plaquettes témoins lavées améliore les performances des tests d’activation plaquettaire. Ainsi, le test de libération de sérotonine radiomarquée (SRA) possède d’excellentes spécificité et valeur prédictive positive (VPP) proches de 100%. Ce test impliquant l’utilisation d’un réactif radiomarqué n’est donc disponible que dans quelques laboratoires.

• Le prélèvement sanguin doit être effectué à l’arrêt de l’héparine. La décision d’arrêter l’héparine et de la remplacer par un autre anticoagulant d’action immédiate est souvent prise simultanément.

• Une hémopathie doit toujours être recherchée : analyse rigoureuse de l’hémogramme ± myélogramme. Une allo-immunisation anti- plaquettaire doit également être évoquée dans le cas d’une administration récente de produits sanguins labiles.

• Les deux types de tests (ELISA et activation plaquettaire) sont complémentaires et permettent d’optimiser le diagnostic de TIH (2). Il est donc nécessaire d’effectuer systématiquement une recherche immunologique d’anticorps anti-FP4 et un test fonctionnel (AP ou SRA). Lorsque les 2 tests sont négatifs, le diagnostic de TIH peut être exclu. Si les 2 tests sont positifs, le diagnostic de TIH est très vraisemblable. Une discordance entre le test immunologique et les tests d’activation plaquettaire est possible. Si seul le test ELISA est positif, la présence d’anticorps de classe IgA ou IgM qui n’activent pas les plaquettes est possible mais leur pathogénicité n’est pas démontrée. Les tests d’activation plaquettaire peuvent être isolément positifs et des anticorps pathogènes de spécificité anti IL-8 ou anti NAP-2 peuvent alors être présents.

• Si la probabilité clinique de TIH est assez élevée et les tests biologiques négatifs, le diagnostic de TIH ne peut être formellement exclu, en particulier pour les malades chez lesquels aucune autre cause potentielle de thrombopénie n’a été identifiée.

Nous distinguerons dans cet exposé, le traitement des TIH à la phase aiguë, la prise en charge d’un patient ayant un antécédent de TIH et le cas particulier de la CEC.

A la phase aiguë, l’arrêt de l’héparine est obligatoire dès que le diagnostic de TIH est suspecté et sans attendre les résultats des tests biologiques. L’hirudine (Refludan®) et le danaparoïde sodique (Orgaran®) sont aujourd’hui à utiliser en première intention comme alternative thérapeutiques.

Le danaparoïde sodique est un héparinoïde constitué d’un mélange d’héparane sulfate, de dermatane sulfate et de chondroïtine sulfate (3, 4). Ayant une activité antithrombotique liée à son activité anti facteur Xa le danaparoïde présente, à la différence des HBPM, une très faible réactivité vis à vis des Ac héparine dépendants présents chez les patients atteints de TIH. Dans ce contexte, il est donc utilisable comme traitement prophylactique des thromboses ou en cas de complications thrombotiques veineuses ou artérielles. La posologie varie en fonction de la situation clinique médicale ou chirurgicale et des protocoles établis pour chaque situation sont à respecter. Le danaparoïde peut être administré par voie sous cutanée ou IV continue. Lors d’un traitement curatif, l’activité anti-Xa doit être surveillée, en particulier en cas d’insuffisance rénale puisque le médicament s’élimine essentiellement par le rein, et sera maintenue entre 0.5 et 0.8 U anti Xa/ml.

La lépirudine est le deuxième antithrombotique utilisable, mais uniquement lorsque la TIH est confirmée par un test biologique et si elle est associée à des thromboses (5). La lépirudine, hirudine recombinante, est un inhibiteur direct de la thrombine humaine. Cette antithrombine sélective est administrée par voie veineuse. La posologie est à adapter en fonction du poids et de la clairance de la créatinine du patient. Cette adaptation est essentielle en raison d’une grande variabilité interindividuelle de l’action anticoagulante. La surveillance biologique est de plus délicate. Le TCA est recommandé par l’AMM mais sa variabilité en fonction du réactif nécessite que chaque laboratoire détermine ses propres zones thérapeutiques en analysant un échantillon de plasma humain additionné de 0.15 à 1.5 mg/ml de lépirudine. La détermination de l’hirudinémie à l’aide du temps d’écarine est recommandée et la mise au point de ce test en sang total permet la surveillance de ce traitement au bloc opératoire durant une CEC.

Le risque hémorragique avec la lépirudine est non négligeable mais souvent lié à l’utilisation de doses trop élevées. Il est par conséquent raisonnable de transférer les patients nécessitant ce type de traitement dans des centres spécialisés. Quel que soit le traitement antithrombotique initial, un AVK peut être débuté mais il est recommandé d’attendre que la numération plaquettaire soit partiellement corrigée (100 G/L). L’Orgaran ne modifie pas l’INR tandis que le Refludan l’allonge, ce qui rend le relais plus difficile avec ce dernier. Chez ces malades il peut donc être nécessaire de mesurer le taux du facteur II.

Lorsqu’il existe un antécédent de TIH, une recherche d’anticorps anti-FP4 en ELISA doit être demandée. Si la TIH est récente (< 100 jours) et que le traitement doit être débuté en urgence la prescription d’Orgaran® ou de Refludan® doit être discutée selon la clinique et sans attendre les résultats du test ELISA. En l’absence d’anticorps anti FP4 détectable en ELISA et si la TIH est ancienne (> 100 jours) la prescription d’une héparine (de préférence une HBPM) est possible mais pour une durée brève (moins de 5 jours) avec un relais rapide par les AVK.

Lorsqu’une CEC doit être réalisée à la phase aiguë d’une TIH, l’anticoagulation ne doit en aucun cas être effectuée avec une HNF seule. Plusieurs alternatives ont été proposées, incluant le danaparoïde et l’hirudine mais également l’argatroban (autre inhibiteur de la thrombine), des agents défibrinants tels que l’ancrod et les antiagrégants plaquettaires : aspirine et surtout Iloprost.

(1) Pouplard C, Mairal J, Borg JY, Laporte-Simitisidis S, Delahousse B, gruel Y. Decision analysis for the use of platelet aggregation test, 14-C serotonin release assay and heparin-platelet factor 4 ELISA for the diagnosis of heparin-induced thrombocytopenia. American Journal Clinical Pathology, 111: 700-706, 1999.

(2) Pouplard C, May MA, Iochmann S, Amiral J, Vissac AM, Gruel Y. Antibodies to platelet factor 4-heparin after cardiopulmonary bypass in patients anticoagulated with unfractionated heparin or a low molecular weight heparin. Clinical implications for heparin-induced thrombocytopenia. Circulation, 99: 2530-2536, 1999.

(3) Magnani H N. Orgaran (danaparoid sodium) use in the syndrome of heparin-induced thrombocytopenia. Platelets 1997; 8(1): 74-81.

(4) Tardy-Poncet B, Tardy B, Reynaud J, Mahul P, Mismetti P, Mazet E, Guyotat D. Efficacy and safety of danaparoid sodium (ORG 10172) in critically ill patients with heparin-associated thrombocytopenia. Chest 1999; 115(6): 1616-20.

(5) Greinacher A, Volpel H, Janssens U, Hachwunderle V, Kemkesmatthes B, Eichler P, Muellervelten H G, Potzsch B. Recombinant hirudin (Lepirudin) provides safe and effective anticoagulation in patients with heparin-induced thrombocytopenia - A prospective study. Circulation 1999; 99(1): 73-80.