La circulation extra-corporelle (CEC) entraîne des anomalies complexes de l’hémostase associées à un risque hémorragique majoré. Ces anomalies sont essentiellement la conséquence d’une thrombopathie, d’une hyperfibrinolyse, de l’hémodilution et de l’héparinothérapie.

En ce qui concerne l’hémostase primaire, un allongement du temps de saignement est présent durant toute la CEC et favorisé par l’hypothermie. Le temps de saignement est normalisé dans les 24 heures qui suivent l’intervention mais plus tardivement dans certains cas. La numération plaquettaire diminue significativement dès la 5e minute de la CEC avec les valeurs les plus basses atteintes dès la première demi-heure et la cinétique de récupération est ensuite assez lente mais variable. La thrombopénie est favorisée par l’hémodilution, l’adhésion des plaquettes aux surfaces synthétiques avec un rôle ici vraisemblable du fibrinogène, et une activation cellulaire. Des inhibiteurs des fonctions plaquettaires tels que l’Iloprost, la PGE1 et l’abciximab (Réopro) peuvent ainsi diminuer l’intensité de la thrombopénie et du saignement post-opératoire. La thrombopénie associée à la CEC est majorée lors d’une CIVD, si des anticorps anti-FP4 héparine-dépendants sont présents (TIH), et en cas de cardiopathie congénitale cyanogène sévère. Lors de la CEC, le volume plaquettaire moyen diminue précocement, les plaquettes les plus grandes étant préférentiellement ôtées du sang circulant. La libération du contenu des granules alpha conduit à une augmentation de la bêta- thromboglobuline et du facteur plaquettaire 4 plasmatiques, le taux de ces chemokines retournant à une valeur normale dans les 24 heures qui suivent l’intervention. La thrombopathie induite par la CEC explique la diminution de la réponse plaquettaire à tous les agonistes classiques et la diminution du taux de thromboxane B2 mesuré dans le sang écoulé après réalisation d’un temps de saignement.

Les facteurs favorisant la survenue d’une thrombopathie lors d’une CEC sont multiples :

le contact cellulaire avec les surfaces synthétiques associé à des forces de cisaillement élevées, l’hypothermie, une disponibilité réduite d’activateurs plaquettaires tels que la thrombine et l’ADP, l’héparine inhibant la thrombine endogène, l’hyperfibrinolyse avec une génération majorée de plasmine et de PDF, la protamine, l’utilisation pré-opératoire d’agents anti-plaquettaires tels que l’aspirine et les dérivés nitrés, et l’état d’oxygénation du patient. La thrombopathie s’accompagne d’une diminution modérée de l’expression plaquettaire des complexes GPIb-IX (récepteurs du facteur de Willebrand) clivés par la plasmine et GPIIb-IIIa (récepteurs du fibrinogène). Ces modifications sont mises en évidence en cytométrie en flux et associées à une augmentation de l’expression plaquettaire de la P-sélectine, protéine issue des granules alpha favorisant l’interaction des plaquettes avec les leucocytes.

Les anomalies de la coagulation et de la fibrinolyse sont favorisées par l’hémodilution entraînant une diminution de 50 % au moins du taux des protéines plasmatiques, celle-ci étant plus marquée au début de la CEC. L’adsorption protéique aux surfaces synthétiques peut contribuer aussi à la diminution du taux de fibrinogène. Les taux de facteur VIII et de facteur Willebrand augmentent dans les heures qui suivent la CEC.

Les modifications les plus marquées concernent en fait la fibrinolyse avec une activité fibrinolytique globale très majorée conséquence d’une génération augmentée de plasmine. A celle-ci est associée une diminution des taux de plasminogène et d’alpha-2 anti-plasmine, celle-ci n’étant pas due uniquement à l’hémodilution. Parallèlement, une augmentation du t-PA (ou activateur tissulaire du plasminogène) est présente. L’hyperfibrinolyse associée à la CEC explique l’augmentation importante des taux de produits de dégradation de la fibrine et de D-dimères. Les mécanismes induisant cette hyperfibrinolyse sont une activation du contact avec synthèse majorée de la kallicréine qui favorise la libération de t-PA et l’activation de la pro-urokinase. La libération du t-PA est majorée non seulement par la kallicréine mais aussi par la thrombine, l’adrénaline, l’angiotensine II, et les leucotriènes. L’héparine enfin contribue chez les malades opérés à majorer l’activité plasmine circulante.

Les modifications de l’hémostase observées durant une CEC sont intriquées avec celles induites par une réponse inflammatoire majeure qui entraîne une activation des leucocytes et du complément. Ainsi les taux plasmatiques de cytokines comme le TNFalpha, l’IL-6 et l’IL-8 sont très augmentés. L’activation leucocytaire concerne aussi les monocytes qui expriment de façon majorée le facteur tissulaire activant le facteur VII.

L’hypothermie contribue aux anomalies de l’hémostase observées et favorise la thrombopénie, la thrombopathie et l’hyperfibrinolyse induites par la CEC. Cette donnée souligne l’importance des mesures qui doivent être prises pour réchauffer le malade. Sur le plan thérapeutique, différentes méthodes ont été étudiées afin de diminuer le saignement induit par la CEC et favorisé par les anomalies de l’hémostase induites. Parmi les médicaments évalués, les antifibrinolytiques et notamment l’aprotinine, polypeptide de 58 acides aminés extrait du poumon de boeuf et inhibant l’activité de différentes protéases à sérine dont la plasmine, la kallicréine et la thrombine, semblent les plus efficaces.

1. M Levi, ME Cromhhecke, E de Jonge, MH Prins, BJM de Mol, E Briët, HR Büller. Pharmacological strategies to decrease excessive blood loss in cardiac surgery : a meta-analysis of clinically relevant endpoints. Lancet, 354: 1940-47, 1999.

2. A Weerasinghe, KM Taylor. The platelet in cardiopulmonary bypass. Ann Thorac Surg, 66: 2145-52, 1998.

3. SF Khuri, AD Michelson, R Valeri. Effects of cardiopulmonary bypass on hemostasis. In «Thrombosis and Hemorrhage», Edited by J Loscalzo and AI Schafer. Williams & Wilkins, p1091-1117, 1998.