La thrombopénie induite par l’héparine (TIH) est un syndrome dont le diagnostic est fait sur des critères cliniques et biologiques (1). Il s’agit d’une réaction immune, médiée par la présence d’anticorps (le plus souvent des immunoglobulines G) qui reconnaissent un antigène constitué par un complexe multimoléculaire entre l’héparine et le facteur 4 plaquettaire (FP4). Les anticorps peuvent se lier à plusieurs déterminants antigéniques qui sont le résultat d’une modification de conformation du FP4 par l’héparine, ou les composantes du danaparoïde sodique (voir plus loin) (1).

Les patients ayant une TIH et devant bénéficier d’une circulation extracorporelle (CEC) ou d’une chirurgie de revascularisation coronarienne sans CEC nécessitent une anticoagulation qui doit être obtenue avec des médicaments autres que l’héparine non fractionnée (HNF) seule. Le choix d’une stratégie alternative à l’HNF seule est basé sur la disponibilité des médicaments et des moyens de monitorage, sur l’expérience de l’équipe médico-chirurgicale et sur les comorbidités du patient (insuffisance rénale,  risque important en cas d’hypotension artérielle prolongée, etc.).Les différents choix thérapeutiques qui seront développés sont : la lepirudine, le danaparoïde sodique et l’association HNF-agents antiplaquettaires.

L’hirudine est un peptide naturel initialement extrait de la salive de Hirudo medicinalis et obtenu actuellement par génie génétique (expression dans des cultures de Sacchromyces cerevisiae) d’où le nom d’hirudine recombinante (rHirudine). Plusieurs formulations pharmaceutiques de rHirudine existent en France : la desirudine (Revasc®, Laboratoires Aventis, AMM pour la prophylaxie de la maladie thromboembolique après chirurgie prothétique de la hanche ou du genou) et la lepirudine (Refludan®, Laboratoires Aventis, AMM pour TIH de type II avec maladie thromboembolique).

Seule la lepirudine a été utilisée pour l’anticoagulation per-CEC. La lepirudine à demi-vie plasmatique relativement courte (1,7 ± 1,5 heures chez des volontaires sains), est éliminée par voie rénale ce qui allonge sa demi-vie chez les patients insuffisants rénaux (52 ± 16 h chez des patients dialysés) (2) et peut être éliminée par hémofiltration. Il n’existe pas d’antagoniste de la lepirudine utilisable en pratique clinique. L’utilisation des concentrés de facteur VII et de PPSB (3) a été rapportée pour traiter les hémorragies qui surviennent après administration de rHirudine.

La posologie de lepirudine pour l’anticoagulation per-CEC est la suivante : bolus au patient de 0,25 mg.kg-1 IV suivi d’une injection de 0,2 mg.kg-1 dans le volume d’amorçage de la CEC puis d’une perfusion continue (dans le réservoir de cardiotomie de préférence) de 0,15 mg.kg-1.h-1 (4) .

Avant et après la CEC, le monitorage de l’effet anticoagulant de la lepirudine fait appel au temps de céphaline avec activateur (TCA) (5). La cible thérapeutique est de 2 (ratio TCA patient/témoin). Le monitorage per-CEC fait appel au test de coagulation à l’écarine (ECT) qui mesure le temps de coagulation du plasma non-dilué citraté mis au contact de l’écarine (venin de serpent) (5). Il existe un test sur sang total qui évite la centrifugation. Les cibles de concentration pour l’anticoagulation per-CEC sont > 2 µg.mL-1 d’hirudinémie pour l’ECT sur plasma et > 3,5 µg.mL-1 pour l’ECT sur sang total. L’ECT doit être mesuré toutes les 15 minutes et nécessite de déplacer une équipe d’hémobiologistes au bloc opératoire. Il ne semble pas raisonnable d’assurer une anticoagulation par lepirudine pour une chirurgie cardiaque réglée sans monitorage par ECT.

Lorsque le monitorage par ECT n’est pas disponible (situation d’urgence), les autres tests comme le TCA ou le temps de coagulation avec activateur (ACT) ont des performances diagnostiques médiocres. Des valeurs d’ACT (Hemochron®) célite ou kaolin supérieures à 400 secondes sont associées à des valeurs d’ECT > 3,5 µg.mL-1 mais ces valeurs d’ACT correspondent souvent à des concentrations de lepirudine supérieures aux valeurs cibles citées.

Dans la majorité des cas, l’utilisation de lepirudine a été associée à l’administration d’aprotinine (4). Avec cette stratégie (lepirudine et aprotinine), le saignement postopératoire et les besoins transfusionnels sont comparables à ceux d’une population de patients de chirurgie cardiaque sans TIH.

La demi-vie de la lepirudine est prolongée chez les patients ayant une insuffisance rénale et l’incidence des épisodes de saignement excessif est élevée dans cette situation. Dans ce cas, une hémofiltration véno-veineuse, sans anticoagulant, jusqu’à la thrombose du filtre peut être proposée pour l’élimination de la lepirudine circulante.

L’anticoagulation postopératoire peut être assurée par lepirudine, par danaparoïde ou par antivitamine K. L’anticoagulation postopératoire par lepirudine peut être obtenue à la dose 0,05-0,1 mg.kg-1.h-1 qui doit être adaptée aux résultats du TCA pour obtenir un ratio de TCA patient/témoin de 2. Le relais lepirudine/AVK est similaire à celui utilisé pour HNF/AVK.

Le danaparoïde sodique (DS) est un mélange de glycosaminoglycuronans (héparan, dermatan et chondroïtine sulfates). Son effet anticoagulant est complexe et partiellement compris. Une partie de son effet anticoagulant est en relation avec l’inactivation de la thrombine par l’intermédiaire du cofacteur II de l’héparine et de l’antithrombine. Le rapport anti-Xa/anti-IIa de l’orgaran est d’environ 22 (6). La réactivité croisée avec l’HNF dans les tests d’agrégation plaquettaire est de 10 à 18 % (7). Le DS est éliminé par voie rénale et sa demi-vie est de 25 heures (activité anti-Xa) mais beaucoup plus courte lorsque l’effet antithrombine et l’inactivation du complexe prothrombinase (les deux estimés par l’inhibition de la génération de thrombine ou IGT) sont pris en considération (6).

L’effet anticoagulant du DS pendant la CEC est mesuré par l’activité anti-Xa (méthode amidolytique). L’effet anticoagulant du DS est faiblement antagonisé par la protamine. Les doses de DS initialement utilisées pour l’anticoagulation de la CEC étaient d’environ 5000-10000 U administrées en bolus IV au patient, avec 2500 à 10 000 U injectées dans le volume d’amorçage du circuit de CEC suivies d’une perfusion continue (2 000 U.h-1).

Compte tenu de la demi-vie du DS, une perfusion continue peut être évitée. Les concentrations cibles pour une anticoagulation capable de prévenir la thrombose des circuits de CEC sont de l’ordre de 1,5 ± 0,3 U anti-Xa.mL-1 (6, 8). Un protocole d’anticoagulation per-CEC légèrement différent a été proposé par Magnani et coll. chez l’adulte. Il consiste en une injection de 8 750 U en bolus IV au patient après la sternotomie et avant la canulation, 7 500 U dans le volume d’amorçage de la CEC avec des injections horaires de 1 500 U. La dernière injection doit être faite plus d’une heure avant la fin présumée de la CEC. La dose initiale en bolus peut être diminuée (5000 U) chez les patients de moins de 60 kg et augmentée à 10 000 U chez les patients de plus de 90 kg.

L’analyse des résultats sur 45 patients ayant une TIH et bénéficié d’une anticoagulation per CEC par DS a montré que des doses cumulatives supérieures à 232 U.kg-1 (patient, circuit d’amorçage et réinjections) étaient associées à une augmentation importante de l’incidence du saignement excessif et des besoins transfusionnels.

Sur les 45 patients, 17 (38 %) ont dû bénéficier d’une exploration chirurgicale pour saignement excessif ce qui représente une incidence 10 à 20 fois supérieures à celle observée en chirurgie cardiaque réglée chez des patients sans TIH. La survie à 6 semaines était de 77 %. Un décès avait été attribué au saignement excessif probablement en relation avec l’utilisation du DS. Il est difficile d’incriminer directement l’effet antithrombotique du DS dans la physiopathologie du saignement excessif. En effet des caillots dans la cavité péricardique avaient été observés chez 40 % des cas (18 patients sur 47) ce qui est compatible avec une anticoagulation insuffisante entraînant la consommation des facteurs de coagulation. L’interprétation la plus rationnelle est une variabilité interindividuelle importante et l’absence de monitorage capable de mesurer l’effet anticoagulant du DS. A dose ajustée au poids et en l’absence de monitorage, l’utilisation du DS pour l’anticoagulation per-CEC est accompagnée d’un risque de saignement important. Ce risque peut être diminué en utilisant des doses cumulatives de DS inférieures à 230 U.kg-1 (6).

Un autre protocole basé sur des cibles thérapeutiques a été proposé plus récemment (8) .Il consiste en un bolus de 100 U.kg-1 ; une dose de 3 000 U dans le volume d’amorçage de la CEC; la cible thérapeutique (U anti-Xa.mL-1 ) pour la période pré-CEC est de 1,5 U.mL-1. Si la concentration de DS (après vérification) est < 1,2 U.mL-1 un bolus de 1500 U est recommandé. Si la concentration est comprise entre 1,2-1,5 U.mL-1, un bolus de 750 U est proposé. Une perfusion continue de 200 U.h-1 est débutée lors de la mise en route de la CEC.

L’effet anticoagulant du DS est mesuré toutes les 15 minutes pendant la CEC. Si la concentration est supérieure à 1,8 U.mL-1, la perfusion continue est interrompue en attendant que les concentrations diminuent à 1,5 U.mL-1. Si la concentration est comprise entre 1,2 et 1,5 U.mL-1 la perfusion continue est maintenue au même débit. Si la concentration est inférieure à 1,2 U.mL-1, il faut augmenter le débit de perfusion à 300 U.h-1. Si la concentration est inférieure à 1 U.mL-1, il faut injecter un bolus supplémentaire de 3 000 U.

La perfusion de DS est arrêtée 30 minutes avant la fin présumée de la CEC. Les auteurs qui ont proposé ce protocole affirment que le saignement excessif postopératoire reste un problème fréquent (8). Les principales causes évoquées pour expliquer ce phénomène sont l’inhibition incomplète de la génération de thrombine avec potentiellement une fibrinolyse postopératoire excessive, une demi-vie longue ainsi que l’absence d’antagoniste efficace.

Les concentrations de DS mesurées par l’activité anti-Xa associées avec le risque minimum de thrombose et de saignement excessif sont de 1,5 + 0,3 U.mL-1 (8, 9). Des concentrations de DS inférieures à 1 U. mL-1 sont associées à la présence de caillots dans le champ opératoire pendant la CEC (10). Des concentrations supérieures à 1,5 U.mL-1 sont associées fréquemment avec une augmentation de l’incidence du saignement excessif (11) (12) (13). Pour ces concentrations de DS, l’ACT ou le TCA ne sont pas suffisamment sensibles pour permettre le monitorage pendant la CEC. Bien qu’il existe une relation linéaire entre les concentrations de DS (anti-Xa) et les valeurs de l’ACT (10), la pente de la relation est trop faible et les différences entre les valeurs d’ACT sont comparables au coefficient de variation de l’ACT. Une étude a montré que les valeurs de l’ACT variaient de manière linéaire avec les concentrations de DS entre 0,625 et 3,75 U.mL-1. Néanmoins, pour des concentrations de DS de 1 U.mL- 1, la valeur de l’ACT est d’environ 180 secondes (9). Wilhelm et coll. n’ont pas mis en évidence de corrélation entre les concentrations de DS pendant la CEC et l’ACT (14). Pour résumer, l’ACT est un mauvais monitorage de l’effet anticoagulant du DS pendant la CEC (12, 13). Le DS ne peut pas être hémofiltré et il n’existe pas de moyens capables de diminuer sa concentration. Le volume de sang restant dans le réservoir de cardiotomie n’est habituellement pas transfusé au patient (13 )après la fin de la CEC à cause du risque de saignement. L’utilisation d’un dispositif de lavage/concentration de globules rouges pourrait être envisagée.

L’anticoagulation post-opératoire est assurée avec du DS à des doses ajustées (entre 90- 100 U.h-1) pour permettre d’obtenir des concentrations entre 0,4-0,8 U.mL-1 (11;14). Une anticoagulation par injection sous-cutanée de DS (750 U x 2/24 heures) a également été rapportée sans saignement excessif (13, 15). Compte tenu de (I) l’incidence de la réactivité croisée avec l’HNF dans les tests d’agrégation plaquettaire ; (II) de se demi-vie longue (environ 25 heures d’activité anti- Xa); (III) l’incidence élevée des saignements postopératoires excessifs rapportés lors de son utilisation ; (IV) de l’existence d’alternatives thérapeutiques dont le risque de saignement postopératoire est moindre, le danaparoïde sodique, selon l’avis des auteurs, n’est pas une indication de premier choix pour l’anticoagulation per-CEC des patients ayant une TIH. Il peut être utilisé pour l’anticoagulation des patients bénéficiant d’une chirurgie de revascularisation coronarienne sans CEC. L’expérience clinique est limitée. Le protocole proposé est le suivant : bolus IV de 2 250 U administré lors du début du prélèvement de l’artère mammaire interne suivi d’une perfusion continue de 150 U. h-1 arrêtée 45 minutes avant la fin présumée de l’intervention. Le monitorage fait appel à la mesure de l’activité anti-Xa répétée toutes les 15 minutes. La cible thérapeutique est 0,6 U anti-Xa. mL-1. Le même protocole pourrait être utilisé pour la chirurgie vasculaire qui nécessite une anticoagulation.

Lorsque le monitorage de l’ECT n’est pas disponible ou chez des patients ayant une insuffisance rénale, l’utilisation conjointe d’HNF et d’un agent antiplaquettaire a été proposée. L’expérience clinique avec cette stratégie est moins importante qu’avec la lepirudine. Le principe à la base de cette approche thérapeutique est d’assurer l’anticoagulation par HNF et d’atténuer l’activation plaquettaire par les agents antiplaquettaires. Les agents antiplaquettaires préviennent l’activation plaquettaire estimée par les tests d’agrégation plaquettaire induite par l’héparine et par le relargage de 14C-sérotonine (16). Plusieurs agents antiplaquettaires ont été utilisés dans cette situation clinique.

Les doses d’HNF sont celles habituellement utilisées pour l’anticoagulation per-CEC. Les agents antiplaquettaires utilisés sont les suivants :

L’iloprost (Illomédine®) est un agoniste synthétique de la prostacycline (PGI2). Il possède un effet antiagrégant plaquettaire réversible qui se manifeste contre tous les agrégants plaquettaires utilisés (ADP, adrénaline, thrombine) (16). L’effet antiagrégant est expliqué par l’activation du récepteur à la PGI2 et l’augmentation du contenu intraplaquettaire en AMPc. Dans les protocoles publiés l’iloprost est débuté dès l’induction de l’anesthésie à des doses de 3 ng.kg-1.min-1 augmentées par paliers afin d’obtenir l’inhibition de l’agrégation plaquettaire (maximum de 30-50 ng.kg-1.min-1). L’inhibition de l’agrégation plaquettaire n’est pas totale mais de l’ordre de 90-50 % par rapport aux valeurs mesurées avant l’administration d’iloprost et d’HNF. Lorsque l’effet antiagrégant plaquettaire (en présence d’ADP) souhaité est atteint, l’HNF (300 U.kg-1) est injectée. A la fin de la CEC, la perfusion d’iloprost est diminuée à 6 ng.kg-1.min-1, la protamine est administrée et l’iloprost est arrêté. Dans la majorité des cas rapportés, l’augmentation des doses d’iloprost entraîne une hypotension artérielle dont la correction fait appel à la perfusion continue d’agonistes -adrénergiques (noradrénaline) à des doses parfois très élevées (16). L’administration d’iloprost n’augmente pas le saignement postopératoire ni les besoins transfusionnels. D’autres médicaments comme l’epoprostenol (Flolan®) peuvent être utilisés.

Les tests d’agrégation plaquettaire à l’ADP ont été utilisés par la majorité des groupes ayant publié leurs travaux (16-18). Les tests d’agrégation plaquettaire permettent l’adaptation des doses d’iloprost dont les valeurs maximum peuvent varier d’un patient à un autre par un facteur 5. Ces tests ne peuvent pas être obtenus en urgence et demandent la collaboration de l’équipe d’hémobiologie.

Le principal avantage de l’administration conjointe d’HNF et d’analogues de PGI2 est la relative simplicité des protocoles et l’absence de complications hémorragiques dans les cas cliniques rapportés dans la littérature. Les principaux inconvénients sont la nécessité du monitorage par des tests d’agrégation plaquettaire pour ajuster les doses analogues de PGI2 ainsi que l’hypotension artérielle qui nécessite presque toujours l’administration d’agonistes -adrénergiques pour maintenir une pression artérielle moyenne > 60 mm Hg.

Les rares équipes médico-chirurgicales qui ont l’expérience de plusieurs protocoles d’anticoagulation per-CEC chez des patients ayant une TIH réservent les agonistes de PGI2 avec HNF pour les patients ayant une insuffisance rénale où la lepirudine expose à un risque important d’accumulation et de complications hémorragiques.

L’expérience clinique avec le tirofiban en administration conjointe avec l’HNF chez des patients ayant une TIH et nécessitant une CEC est limitée (19, 20). Le protocole d’anticoagulation per-CEC est le suivant : 5 minutes avant l’injection d’HNF, le tirofiban est administré en bolus de 10 µg.kg-1 suivi d’une perfusion continue de 0,15 µg.kg-1 min-1 arrêtée lors du déclampage aortique. Le monitorage de l’effet antiplaquettaire du tirofiban est réalisé par des tests d’agrégation plaquettaire à l’ADP. L’HNF à la dose de 400 UI.kg-1 est administrée en bolus avant la CEC suivi d’injections supplémentaires pour maintenir un ACT supérieur à 480 secondes. L’aprotinine est souvent associée à ce protocole. L’HNF est neutralisée par la protamine. Le saignement postopératoire est comparable à celui des patients sans TIH. L’anticoagulation par lepirudine est débutée en postopératoire immédiat à la dose de 5 mg.h-1. Ceci est absolument indispensable, dans l’état actuel de nos connaissances, à cause des incertitudes sur la biologie du complexe facteur 4 plaquettaire/héparine après administration d’HNF chez des patients ayant une TIH. Cette stratégie thérapeutique est recommandée pour les patients ayant une insuffisance rénale préopératoire qui augmente le risque de saignement excessif de la lepirudine. Le choix du tirofiban par rapport aux autres agents antiplaquettaires est justifié par l’absence d’effet hémodynamique du tirofiban. Ce protocole pourrait être utilisé en urgence à condition de disposer d’un moniteur des fonctions plaquettaires utilisable au site de soins.

En conclusion, plusieurs alternatives thérapeutiques existent pour assurer l’anticoagulation pour chirurgie cardiaque (avec ou sans CEC) des patients ayant une TIH. Aucune des stratégies thérapeutiques exposées plus haut n’est dénuée de risques et d’effets secondaires.

Pour une chirurgie cardiaque réglée, il est hautement souhaitable d’adresser le patient à un centre médico-chirurgical qui dispose d’une expérience clinique et hémobiologique correcte.

En urgence, ou lorsque le patient n’est pas transportable vers un autre centre médicochirurgical, la disponibilité des médicaments anticoagulants conditionne le choix de la stratégie d’anticoagulation. La lepirudine n’est pas disponible en urgence dans toutes les pharmacies hospitalières alors que le danaparoïde sodique est probablement plus répandu. Néanmoins son index thérapeutique est faible. L’association HNF-agents antiplaquettaires (surtout le tirofiban) possède un index thérapeutique plus important mais son maniement sans monitorage de l’agrégation plaquettaire est difficile.

1. Hirsh J, Warkentin TE, Shaughnessy SG, Anand SS, Halperin JL, Raschke R et al. Heparin and lowmolecular- weight heparin mechanisms of action, pharmacokinetics, dosing, monitoring, efficacy, and safety. Chest 2001; 119: 64S-94S.

2. Vanholder R, Camez A, Veys N, Van Loo A, Dhondt AM, Ringoir S. Pharmacokinetics of recombinant hirudin in hemodialyzed end-stage renal failure patients. Thromb Haemost 1997; 77: 650-655.

3. Beholz S, Grubitzsch H, Bergmann B, Wollert HG, Eckel L. Anticoagulation in extracorporeal circulation using recombinant hirudin: a case report. Perfusion 2000; 15: 257-260.

4. Koster A, Hansen R, Kuppe H, Hetzer R, Crystal GJ, Mertzlufft F. Recombinant hirudin as an alternative for anticoagulation during cardiopulmonary bypass in patients with heparin-induced thrombocytopenia type II: a 1-year experience in 57 patients [In Process Citation]. J Cardiothorac Vasc Anesth 2000; 14: 243-248.

5. Koster A, Kuppe H, Crystal GJ, Mertzlufft F. Cardiovascular surgery without cardiopulmonary bypass in patients with heparin-induced thrombocytopenia type II using anticoagulation with recombinant hirudin. Anesth Analg 2000; 90: 292-298.

6. Magnani HN, Beijering RJ, ten Cate JW, Chong BH. Orgaran anticoagulation for cardiopulmonary bypass in patients with heparin induced thrombocytopenia. In: Pifarre R, editor. New anticoagulants for cardiovascular patients. Philadelphia: Hanley and Belfus, 1997; 487-500.

7. Chong BH, Ismail F, Cade J, Gallus AS, Gordon S, Chesterman CN. Heparin-induced thrombocytopenia: studies with a new low molecular weight heparinoid, Org 10172. Blood 1989; 73: 1592-1596.

8. Poetzsch B, Madlener K. Management of cardiopulmonary bypass anticoagulation in patients with heparin-induced thrombocytopenia. In: Warkentin TE, Greinacher A, editors. Heparin-induced thrombocytopenia. New York: Marcel Dekker, 2000; 355-369.

9. Gitlin SD, Deeb GM, Yann C, Schmaier AH. Intraoperative monitoring of danaparoid sodium anticoagulation during cardiovascular operations. J Vasc Surg 1998; 27: 568-575.

10. Jackson MR, Danby CA, Alving BM. Heparinoid anticoagulation and topical fibrin sealant in heparin-induced thrombocytopenia. Ann Thorac Surg 1997; 64: 1815-1817.

11. Aouifi A, Blanc P, Piriou V, Bastien OH, Ffrench P, Hanss M et al. Cardiac surgery with cardiopulmonary bypass in patients with type II heparin-induced thrombocytopenia. Ann Thorac Surg 2001; 71: 678-683.

12. Scheffler E, Aulmann M, Remppis A, Ziegler R, Martin E, Fleischer F et al. [Successful use of a heparinoid (danaparoid sodium) for heparin-induced thrombocytopenia type II in aortic valve reoperation (published erratum appears in Z Kardiol 1996 Feb;85(2):149)]. Z Kardiol 1995; 84: 565-568.

13. Westphal K, Martens S, Strouhal U, Matheis G, Lindhoff-Last E, Wimmer-Greinecker G et al. Heparin-induced thrombocytopenia type II: perioperative management using danaparoid in a coronary artery bypass patient with renal failure. Thorac Cardiovasc Surg 1997; 45: 318-320.

14. Wilhelm MJ, Schmid C, Kececioglu D, Mollhoff T, Ostermann H, Scheld HH. Cardiopulmonary bypass in patients with heparin- induced thrombocytopenia using Org 10172. Ann Thorac Surg 1996; 61: 920-924.

15. Kanagasabay RR, Unsworth-White MJ, Robinson G, Bevan D, Farnsworth G, Haxby EJ et al. Cardiopulmonary bypass with danaparoid sodium and ancrod in heparin-induced thrombocytopenia. Ann Thorac Surg 1998; 66: 567-569.

16. Kappa JR, Fisher CA, Todd B, Stenach N, Bell P, Campbell F et al. Intraoperative management of patients with heparin- induced thrombocytopenia. Ann Thorac Surg 1990; 49; discussion 723.

17. Addonizio VP, Jr., Fisher CA, Kappa JR, Ellison N. Prevention of heparin-induced thrombocytopenia during open heart surgery with iloprost (ZK36374). Surgery 1987; 102: 796-807.

18. Corbeau JJ, Jacob JP, Moreau X, Cottineau C, De Brux JL, Delhumeau A. [Iloprost (Ilomedine) and extracorporeal circulation with conventional heparinization in a patient with heparin-induced thrombocytopenia]. Ann Fr Anesth Reanim 1993; 12: 55-59.

19. Koster A, Kukucka M, Bach F, Meyer O, Fischer T, Mertzlufft F et al. Anticoagulation during cardiopulmonary bypass in patients with heparin-induced thrombocytopenia type II and renal impairment using heparin and the platelet glycoprotein IIb-IIIa antagonist tirofiban. Anesthesiology 2001; 94:245- 251.

20. Koster A, Loebe M, Mertzlufft F, Kuppe H, Hetzer R. Cardiopulmonary bypass in a patient with heparin-induced thrombocytopenia II and impaired renal function using heparin and the platelet GP IIb/IIIa inhibitor tirofiban as anticoagulant. Ann Thorac Surg 2000; 70: 2160-2161.