CONDUITE PRATIQUE D’UNE CEC EN URGENCE CHEZ UN PATIENT TRAITÉ PAR DES ANTITHROMBOTIQUES
MA. MAY(1), E. BERGOËND(2), F. KENDJA(2), E.
LEMOINE(1), A. SIRINELLI(2), Y. GRUEL(3)
1 Département d’Anesthésie-Réanimation, Pr. FUSCIARDI, CHU Tours
2 Service de Chirurgie Cardiaque, Pr. MARCHAND, CHU Tours
3 Service d’Hématologie - Hémostase, Pr. GRUEL, CHU Tours
Des perturbations de l’hémostase et de la coagulation surviennent fréquemment au
cours
de la chirurgie cardiaque, notamment avec circulation extra corporelle (CEC),
même si
l’hémodilution et l’hypothermie sont actuellement mieux contrôlées.
De plus certains patients nécessitent un traitement anti-coagulant
pré-opératoire, soit
pris au long cours, comme les anti- vitamines K (AVK), soit institué dans le
cadre de
l’urgence à la suite d’un syndrome coronaire aigu, comme les thrombolytiques et
les agents
anti-plaquettaires (AAP) dont les antagonistes des récepteurs plaquettaires GP
II b IIIa.
Ces thérapeutiques sont fréquemment associées les unes aux autres, et aux
héparines.
Les anomalies de l’hémostase liées à ces traitements anti-thrombotiques
conditionnent le
risque hémorragique péri-opératoire, qui dépend principalement de la durée
d’action de
leur effet anticoagulant, du délai avant l’intervention chirurgicale et de la
possibilité
d’inhiber leurs conséquences hémostatiques.
L’intervention chirurgicale est réalisée dans un contexte d’urgence
(transplantation
cardiaque, pontages coronaires...) chez des patients dont l’état clinique est
souvent
précaire : insuffisances cardiaque, hépatique, rénale et/ou respiratoire,
majorant encore
les perturbations de l’hémostase. La CEC, si elle est réalisée, doit s’effectuer
à priori
selon les mêmes impératifs d’anti-coagulation par l’héparine non fractionnée.
De nombreuses thérapeutiques sont utilisées afin de réduire l’important risque
hémorragique péri-opératoire. Il s’agit principalement de l’apport de facteurs
de
coagulation (kaskadil R, fibrinogène, voire PFC), d’antifibrinolytiques (aprotinine
ou
acide tranexamique), de vitamine K1, de desmopressine et de transfusions de
concentrés
de globules rouges ou de plaquettes.
La surveillance ou « monitorage biologique » doit être constante et discutée de
façon
étroite avec les hématologues.
L’ensemble de tous ces moyens permet ainsi le contrôle satisfaisant de
l’hémostase chez
ces patients.
Nous allons donc passer en revue 3 antithrombotiques fréquemment prescrits en
cardiologie : les AVK, les thrombolytiques et les AAP, et tenter de définir une
conduite
à tenir dans un contexte d’urgence chirurgicale cardiaque.
I - LES AVK
Les patients traités par AVK au long cours représentent environ 1 % de la
population
française (soit 600 000 personnes). De nombreux actes chirurgicaux sont ainsi
réalisés
chez ces patients, et notamment en urgence.
Le Préviscan® (fluindione) est le plus prescrit en France
(77% des patients) et a une
demi-vie d’environ 30 heures avec un retour de la coagulation à la normale en 3
à 4 jours.
Les médecins anglo-saxons prescrivent plus volontiers la Coumadine® de demi-vie
plus
longue.
La durée d’efficacité dépend de la réversibilité d’action des AVK, mais
également de la
vitesse de renouvellement des facteurs vitamino K-dépendants : de quelques
heures pour
les protéines C et S (inhibiteurs physiologiques de la coagulation) et le
facteur VII (4 à
6 heures) à quelques jours pour les autres facteurs de la coagulation : facteurs
IX (20 à
38 heures), X (2 à 3 jours) et II (3 à 4 jours).
Lors de l’introduction d’un traitement par AVK seul, il existe donc un risque
thrombotique les premières heures (lié à l’inhibition plus précoce des protéines
C et S).
Ces médicaments sont indiqués dans la prévention de la survenue d’accidents
thrombotiques artériels ou veineux. Dans la plupart des cas, l’INR
(International
Normalized Ratio), témoin de leur efficacité, se situe entre 2 et 4.
En France, 17 000 patients sont hospitalisés chaque année pour un problème
hémorragique lié aux AVK (soit plus de 3%). Ce risque s’accroît avec la durée du
traitement, l’âge du patient, l’existence d’une hypertension artérielle, d’une
insuffisance
rénale ou hépatique, ou d’une anémie, les antécédents d’accident vasculaire
cérébral et
l’association à d’autres médicaments antithrombotiques (héparines, aspirine ou
autres
agents antiplaquettaires...). Ce risque est lié au degré d’hypocoagulation, il
devient
majeur à partir d’un INR > 5 (ou un TP < 20%).
Certains patients, traités par AVK au long cours, peuvent nécessiter une
intervention
chirurgicale en urgence et notamment de chirurgie cardiaque. Les patients en
attente de
transplantation cardiaque sont fréquemment traités par AVK et seront donc opérés
en
urgence.
Conduite à tenir pour une CEC en urgence :
1 - Arrêt des
AVK et autres anticoagulants
2 - Prélèvement sanguin pour un bilan biologique en urgence :
NFS - plaquettes
TP - INR (temps de Quick)
Facteurs de coagulation (II - V - VII et X - fibrinogène...)
TCA
Groupe sanguin et RAI
3 - Avant la CEC :
• vit. K1 (le plus tôt possible) : 2mg en I.V. lente, ou 4 gouttes en sub-lingual (effet retardé de 6 heures environ)
• héparine : il est rarement nécessaire d’antagoniser l’héparine par le sulfate de Protamine avant la CEC
la CEC sera réalisée dans les mêmes conditions d’anticoagulation par l’HNF qu’à l’habitude, afin d’obtenir le seuil cible de l’héparinémie, du TCA ou de l’ACT (activating clotting time).• un traitement antifibrinolytique peut être utilisé pendant la CEC, que ce soit l’aprotinine à forte dose en cas d’AAP associé ou de redux (AMM) ou l’acide tranexamique
• Kaskadil® : il ne semble pas nécessaire de débuter systématiquement le Kaskadil® (PPSB) en début d’intervention ou avant la fin de la CEC.
Le Kaskadil® injecté en I.V. lente, entraîne une correction immédiate du temps
de Quick
au seuil désiré, en sachant que l’apport de 1U/kg de Kaskadil® augmente le TP de
1,5%
(jusqu’au TP cible de 50%) ou diminue l’INR de 0,15 (jusqu’à l’INR cible de
1,5). Cette
posologie est exprimée en unités de facteur IX. En général 15 à 20 UI/kg sont
nécessaires
à la fin de la CEC (soit 1 à 2 flacons de 20ml). La durée d’efficacité du Kaskadil®
correspond à celle des différents facteurs administrés (II, VII, IX, X).
4 - En fin d’intervention :
• sulfate de Protamine : l’héparine injectée est antagonisée selon les mêmes conditions habituelles par le sulfate de Protamine.
En cas de saignement, ces traitements peuvent être bien évidemment renouvelés (sulfate de Protamine, vit.K1 ou Kaskadil ), en tenant compte de la dilution de l’hémoglobine et des facteurs de la coagulation dont le fibrinogène, et du degré d’hypothermie dont on connaît les conséquences néfastes sur les facteurs de la coagulation et les plaquettes. Un nouveau prélèvement sanguin pour un bilan hématologique en urgence permet de s’assurer de la normalisation du taux d’hémoglobine (90 à 100 g/dl), du TCA ou de l’ACT, et du temps de Quick .
5 - Traitement antithrombotique : en fonction de l’indication initiale des AVK et si besoin, un traitement antithrombotique sera débuté dans les heures qui suivent l’intervention chirurgicale.
II - LES THROMBOLYTIQUES
Les thrombolytiques sont utilisés dans les syndromes coronaires aigus (phase
aiguë de
l’infarctus du myocarde et angor instable), dans un contexte d’urgence et sont
de plus
en plus fréquemment associés à d’autres traitements antithrombotiques, tels que
les AAP
(aspirine, thiénopyridines et anti-GPIIbIIIa) et les héparines (HNF ou HBPM).
Depuis la streptokinase, qui garde une AMM en phase aiguë, des médicaments plus
fibrinospécifiques s’attaquant préférentiellement au plasminogène du thrombus
sont
apparus comme l’Actilyse® (r-tPA) et plus récemment le Métalyse® (TNK-tPA). Ce
dernier est encore plus résistant à l’inhibiteur physiologique de la fibrinolyse
(le PAI-1)
et a une demi-vie plus longue que l’Actilyse® ne nécessitant donc qu’une
administration
en bolus unique (demi-vies : Actilyse® 3 à 5 min, Métalyse® environ 20 min,
Streptokinase® 30 à 45 min et Eminase® 90 min).
Le respect rigoureux des indications et des contre-indications, et l’adaptation
de la
posologie en fonction du poids des thrombolytiques (comme pour l’HNF associée)
permettent une réduction du risque hémorragique. Les facteurs de risque sont
habituels :
l’âge > 75 ans, l’hypertension artérielle, le sexe féminin, les antécédents
d’accident
vasculaire cérébral et l’association à d’autres antithrombotiques. Dans les
études
ASSENT 2 et 3, le pourcentage moyen des AVC hémorragiques est de 0,9 % et celui
des
hémorragies majeures de 2,2 %.
Malgré ce traitement, certains patients peuvent cependant
nécessiter une intervention de
revascularisation coronaire chirurgicale en urgence.
Conduite à tenir pour une CEC en urgence :
1 - Arrêt des thrombolytiques et de l’héparine en cours
Une interruption du traitement thrombolytique pendant un temps égal à 7 fois sa
demivie
entraîne une disparition quasi- complète de son activité. Il sera donc plus long
pour
le Métalyse® que pour l’Actilyse®. Cependant leur effet est maximal 4 heures
environ
après la fin de la thrombolyse, avec une diminution importante du taux de
fibrinogène.
La diminution du taux de fibrinogène au dessous de 1g/l est bien corrélée au
risque
hémorragique, comme le sont également, mais à moindre degré, l’élévation des PDF
et
l’allongement du TCA ≥ 2,5 fois le témoin.
2 - Prélèvement sanguin pour un bilan biologique en urgence :
NFS - plaquettes
TP - INR (temps de Quick)
TCA - TT et TR (temps de thrombine et de reptilase)
Dosage du fibrinogène, des PDF, et des facteurs V et VIII (ces derniers sont
très
sensibles à l’action de la plasmine générée par les fibrinolytiques)
Groupe sanguin et RAI
3 - Avant la CEC :
• héparine : la CEC doit être réalisée dans les mêmes conditions d’anticoagulation par l’HNF qu’à l’habitude, afin d’obtenir le seuil «cible» d’héparinémie, du TCA ou de l’ACT. Le niveau d’anticoagulation est alors maintenu grâce au monitorage continu pré, per et post-CEC de l’ACT.
• traitement anti-fibrinolytique : à l’exception d’un accident hémorragique grave préopératoire, le traitement anti-fibrinolytique ne sera débuté que juste avant la CEC, afin d’éviter le risque de thrombose coronaire dans ce contexte de syndrome coronaire aigu. Il s’agit de l’aprotinine (administrée à forte dose) ou de l’acide tranexamique.
4 - En fin d’intervention :
• limiter l’hémodilution (hématocrite > 25 %), et parfois corriger une anémie par la transfusion de CGR
• rétablir une normothermie (> 36°C)
• sulfate de protamine : antagoniser l’HNF injectée, selon les mêmes conditions habituelles, par du sulfate de protamine, afin de normaliser l’ACT (< 180 sec) et le TCA (< 1,5 fois le témoin)
• traitement antifibrinolytique : continuer le traitement antifibrinolytique jusqu’à la normalisation du bilan de fibrinolyse et l’arrêt du saignement
• corriger les déficits en facteurs de coagulation :
- le fibrinogène par un traitement substitutif, le Clottagen® à la dose de 0,5 à 1 g/10 kg.
Ce médicament augmente immédiatement le taux sanguin de fibrinogène d’environ 1 à 2 g/l (demi-vie du fibrinogène = 100 H environ) et est nécessaire si son taux était < 1g/l,
- les facteurs V et VIII parfois, par l’apport de PFC
• corriger parfois une thrombopénie < 50. 109/l, notamment si le patient était également traité par des agents antiplaquettaires, par la transfusion de concentrés plaquettaires.
5 - La surveillance biologique doit être continuée pendant plus de 24 heures ;
la
périodicité des bilans dépend principalement de l’état du patient et de la
quantité du
saignement.
6 - Une chirurgie de revascularisation coronaire peut parfois être réalisée sans
CEC,
ceci permet de ne pas majorer les anomalies de l’hémostase et de la coagulation
liées au
traitement antithrombotique.
III - LES AGENTS ANTI PLAQUETTAIRES (AAP)
Nous éliminons d’emblée les médicaments inhibiteurs des fonctions plaquettaires
comme l’aspirine, certains AINS et les thiénopyridines (clopidogrel ou Plavix®)
qui
doivent être continués jusqu’à l’intervention chirurgicale de revascularisation
coronaire
puisque le bénéfice concernant la perméabilité des greffons (artériels et
veineux) est
nettement supérieur au risque hémorragique modéré, notamment grâce à
l’utilisation de
traitements antifibrinolytiques comme l’aprotinine (AMM - et étude IMAGE) ou
l’acide
tranexamique.
Les antagonistes des récepteurs plaquettaires GPIIbIIIa sont les inhibiteurs
vrais de
l’agrégation plaquettaire. Ils se fixent de façon compétitive sur ces récepteurs
empêchant
la fixation de fibrinogène et donc l’agrégation plaquettaire. Trois classes ont
fait l’objet
d’un développement clinique, avec en particulier un anticorps monoclonal : le
Réopro®
(ou Abciximab), un peptide cyclique : l’Intégrélin® (ou Eptifibatide) et un
peptidomimétique : l’Agrastat® (ou Tirofiban).
Leur efficacité a été particulièrement établie dans les syndromes coronaires
aigus
(infarctus du myocarde et angor instable) et au cours de l’angioplastie
coronaire à haut
risque, avec une réduction des évènements thrombotiques responsables de décès,
des
IDM et des pontages coronariens. Elle est immédiate après leur injection
intraveineuse,
et leur demi-vie biologique dure jusqu’à 4 à 8 jours pour le Réopro® et 2,5
heures
environ pour les deux autres molécules. L’élimination de ces médicaments est
rénale.
Le risque de saignement majeur, notamment intra-cérébral, est significativement
plus
élevé en cas de traitement par ces trois médicaments par rapport à un placebo,
et semble
particulièrement lié à leur durée d’action et à l’association à d’autres
médicaments
antithrombotiques comme les héparines, les thrombolytiques, l’aspirine et les
thiénopyridines
(cf études EPIC - EPILOG - EPISTENT, PRISM + et IMPACT - PURSUIT...).
La clairance pharmacologique est relativement rapide pour l’Intégrélin® et l’Agrastat®
et permet une récupération de 75 % des fonctions plaquettaires en 4 heures et
totale en
8 heures. Le taux d’occupation des récepteurs plaquettaires GPIIbIIIa par les
anticorps
monoclonaux chute aux environ de 68 % près de 12 heures après l’arrêt du Réopro®
permettant une amélioration sensible de l’agrégation plaquettaire; le temps de
saignement se normalise en 12 à 48 heures. Il existe une grande variabilité
interindividuelle de la récupération fonctionnelle des plaquettes après l’arrêt
du
Réopro®. Ces anticorps seraient retrouvés à la surface des plaquettes
circulantes
pendant plus de deux semaines.
Le nombre de pontages coronaires en urgence est faible :
1,28 % dans les études
EPILOG - EPISTENT (soit 44 patients sur 3 443 traités par le Réopro®), et 2,35 %
dans
l’étude EPIC (soit 33 patients sur 1 403 traités par le Réopro®). Le risque
hémorragique
per-opératoire reste cependant plus élevé (chirurgie en urgence) que lors d’une
intervention chirurgicale réglée (études IMPACT - PURSUIT) et ce d’autant que
les
patients ont été traités par du Réopro® (étude EPIC).
Surveillance biologique des patients traités par anti-GPIIbIIIa :
Cette surveillance biologique, si elle semble nécessaire, est limitée par de
nombreux facteurs :
• la recherche du paramètre le plus pertinent permettant l’évaluation des anti-GPIIbIIIa (taux de récepteurs occupés, retentissement fonctionnel plaquettaire...?)
• des tests biologiques non standardisés (agrégométrie, cytométrie en flux...)
• et une polythérapie antithrombotique à l’origine d’interférences biologiques (héparines, thrombolytiques, autres agents anti-plaquettaires, voire AVK).
1 - La numération plaquettaire est indispensable. Il existe un risque potentiel
de
thrombopénie ≤ 1 %, de mécanisme mal connu, à l’origine d’un risque
hémorragique.
Cette thrombopénie est d’importance variable et peut apparaître dès la 2e heure
et
parfois persister jusqu’au 3e jour après utilisation du Réopro®.
Dans les études EPILOG - EPISTENT, on note cependant qu’elle survient chez 1/3
des
patients opérés en urgence de PAC, traités ou non par Réopro®, mais qu’elle
n’est inférieure
à 50.109/l que chez 4,5 % des patients traités par Réopro® et 7,9 % par placébo.
Dans l’étude PRISM +, la thrombopénie semble plus fréquente chez les patients
traités
par Tirofiban par rapport au placébo, mais sans différence significative sur le
risque
d’hémorragie majeure. En cas de thrombopénie menaçante, il est nécessaire
d’arrêter le
produit et de transfuser des concentrés plaquettaires.
2 - Le temps de saignement est peu utilisé, car très limité pour évaluer un
traitement par
anti-GPIIbIIIa et il n’est pas prédictif du risque hémorragique.
3 - L’ACT (Activating Clotting time) est très utilisé en chirurgie cardiaque,
mais semble
peu fiable pour l’évaluation du traitement par anti-GPIIbIIIa. Ces derniers sont
capables
de diminuer la génération de thrombine et la formation de fibrine. Il a ainsi
été noté une
augmentation de l’ACT après injection d’héparine, plus importante chez les
patients
traités par Réopro®; il en est de même pour le TCA (temps de céphaline activé).
Conduite à tenir pour une CEC en urgence :
En ce qui concerne l’Intégrélin® et l’Agrastat®, le risque hémorragique est
principalement
lié au contexte d’urgence de l’intervention et à l’utilisation simultanée
d’autres antithrombotiques
dont l’action anticoagulante s’ajoute et peut durer plus longtemps sans
possibilité de réversibilité rapide ; il s’agit d’héparine (HBPM), d’aspirine ou
parfois de
thiénopyridines, et surtout de thrombolytiques. La CAT habituelle des équipes
devant
une chirurgie cardiaque en urgence est le plus souvent adaptée pour réduire le
risque de
saignement per et post-opératoire.
Pour le Réopro®, le risque hémorragique n’est pas seulement lié à l’utilisation
conjointe
d’autres antithrombotiques, mais principalement à la durée de son action
anti-agrégeant
plaquettaire.
1 - Arrêt des anti-GPIIbIIIa et des autres
antithrombotiques.
2 - Prélèvement sanguin pour un bilan biologique en urgence :
NFS - plaquettes
TP - INR (temps de Quick)
TCA
Facteurs de coagulation (I - II - V - VII et X ...)
Et parfois bilan plus complet de fibrinolyse
Groupe sanguin et RAI.
3 - Retarder si possible l’intervention d’au moins 12 heures (après arrêt du
Réopro®).
4 - Traitement antifibrinolytique : utilisation systématique d’aprotinine à
forte dose pendant
l’intervention, ou d’acide tranexamique.
Desmopressine : utilisation possible de desmopressine en cas de saignement post
CEC.
5 - Transfusion de plaquettes (non prophylactique).
Il existe une recommandation de l’ANAES 1998 : « en cas d’hémorragie menaçante,
quel
que soit l’AAP en cause, il est nécessaire de transfuser des plaquettes au
patient ». Dans
toutes les études, randomisées ou non, des transfusions de concentrés
plaquettaires ont
été souvent nécessaires dans ce contexte de chirurgie en urgence.
Les auteurs préconisent cette transfusion après l’injection de sulfate de
protamine,
d’autant que dans les études EPILOG - EPISTENT, 48 % des patients opérés en
urgence
ne recevaient pas de transfusion plaquettaire, (soit 21 patients sur les 44
traités par
Réopro®), mais ces derniers étaient opérés dans les 24 heures après l’arrêt du
Réopro®.
Le pourcentage de complications hémorragiques augmente de façon significative si
l’intervention est réalisée dans les 12 premières heures, ainsi que
l’utilisation des
concentrés plaquettaires.
A la suite des transfusions plaquettaires, les anticorps monoclonaux atteignent
les
récepteurs de toutes les plaquettes circulantes du patient, natives et
transfusées, mais
l’apport de nouvelles plaquettes en quantité permet cependant une augmentation
de
récepteurs libres et par conséquent peut diminuer le seuil de récepteurs bloqués
jusqu’à
améliorer suffisamment les fonctions plaquettaires.
6 - Héparine : Injection de la dose habituelle avant la CEC.
Certains auteurs recommandent de titrer la dose d’HNF per CEC en fonction de l’ACT.
Lincoff avait montré une corrélation positive entre un ACT élevé (> 500
secondes) et un
saignement plus important, notamment chez les patients opérés dans les 12
premières
heures, mais sans corrélation avec la dose d’héparine administrée en
per-opératoire !
La plupart d’entre eux conseillent donc actuellement d’injecter la dose
habituelle d’HNF,
ce d’autant qu’aucune étude comparant différentes posologies existe.
Sulfate de protamine : l’antagonisation par le sulfate de protamine se fait
également dans
les mêmes conditions habituelles.
7 - Hémofiltration ou ultrafiltration per CEC.
Méthode simple mais non validée permettant d’épurer les anticorps.
8 - Tenir compte des FDR hémorragiques associés,
• notamment les conséquences hémostatiques des autres anti-thrombotiques (dans les études EPILOG- PISTENT, 95% et 22% des patients opérés en urgence sont respectivement traités par aspirine et par ticlopidine),
• risque élevé chez la femme, le sujet âgé, diabétique et/ou insuffisant rénal, de faible poids,
• risque hémorragique majoré par la baisse des taux plasmatiques de l’hémoglobine, des facteurs de coagulation dont le fibrinogène, et par l’hypothermie.
9 - Une chirurgie de revascularisation coronaire peut parfois être réalisée sans
CEC, ceci
permet de ne pas majorer les anomalies de l’hémostase et de la coagulation liées
au
traitement antithrombotique.
D’autres antithrombotiques sont utilisés également, mais moins fréquemment et
dans un
contexte particulier, notamment de thrombopénie induite par l’héparine. Des
traitements particuliers, comme les hirudines et l’Orgaran® nécessitent un
traitement
spécifique qui n’est pas détaillé dans cet exposé.
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