D’introduction maintenant ancienne en anesthésie, l’isoflurane a vu son emploi controversé en chirurgie cardiaque principalement après l’extrapolation à la clinique humaine des résultats des travaux expérimentaux de Buffington chez le chien qui tendaient à démontrer une aggravation de l’ischémie myocardique provoquée lors de son utilisation comme agent d’anesthésie exclusif (1). Un recul clinique important, plusieurs autres travaux expérimentaux, le développement des politiques d’extubation précoce, la nécessité de prévenir les mémorisations per CEC et de forts arguments en faveur d’un effet de préconditionement ischémique permettent actuellement de préconiser son utilisation dans cette indication. Convaincus par une expérience clinique de plusieurs années, nous développons ici plusieurs facettes argumentaires allant dans ce sens.

Comme tous les halogénés, l’isoflurane est dépresseur myocardique de façon dose dépendante (2) mais cet effet est moins marqué en comparaison avec les agents halogénés anciens (enflurane, halothane) (3) et tout à fait comparable aux agents d’introduction plus récente comme le desflurane et le sevoflurane (4). Ceci est vrai sur le cœur sain et semble rester valide sur des modèles de cardiopathies dilatées : le degré de la dépression myocardique provoquée par l’administration de concentrations croissantes d’isoflurane semble sensiblement comparable entre myocarde normal et myocarde préalablement altéré (2).

Les effets sur la fonction diastolique sont importants à prendre en compte puisqu’il est considéré qu’une anomalie isolée de la fonction diastolique est en cause dans 40% des cas d’insuffisance cardiaque. Expérimentalement, les arguments ne sont pas favorables à l’isoflurane qui est montré comme détériorant la fonction diastolique (de façon analogue au sévoflurane et au desflurane) (4). Cliniquement, des études échographiques ne retrouvent pas cet effet : les modifications des flux transmitraux et veineux pulmonaires mesurés au Doppler ne semblant pas modifiés par l’utilisation de l’isoflurane (5). Les effets proarythmogènes de l’isoflurane semblent très faibles puisque sur des modèles de provocation par l’adrénaline, il est estimé comme étant le moins arythmogène des halogénés (comparable au desflurane et supérieur au sévoflurane) (6). Les troubles du rythme provoqués sont plus imputables à l’emploi simultané d’agents comme la kétamine ou le midazolam et sont effectivement prévenus par l’utilisation des betabloquants (7) (8).

Comme de nombreux agents de l’anesthésie, l’isoflurane déprime le baro-réflexe. La modification induite par l’emploi de concentration jusqu’à 1,5 MAC est semblable à celle du sévoflurane. L’isoflurane ralentit l’activité sympathique cardiaque (effet postganglionnaire probable) (9) ce qui est un argument favorable pour son utilisation chez le coronarien. La dépression du baroréflexe chez l’animal hypertendu n’est pas accrue par l’isoflurane comparativement à l’animal sain (10). Le baroréflexe semble modifié par son utilisation chez certains diabétiques mais il n’existe pas de comparaisons avec d’autres agents (11).

Les effets de stimulation sympathique sont théoriquement possibles en cas d’une augmentation brutale de la concentration d’isoflurane administrée : en clinique elle n’est pas observée en dessous d’une concentration de 5% (12) . Les effets artériolaires de l’isoflurane vont dans le sens de la vasodilatation (13) sur des modèles d’artère isolée. Le mécanisme vasodilatateur est complexe et ferait intervenir le mécanisme ubiquitaire du NO. Les effets sont vraisemblablement variables selon les territoires vasculaires.

Au total, l’administration d’isoflurane permet de maintenir le débit cardiaque du fait de l’abaissement des résistances artériolaires et d’une augmentation de la fréquence cardiaque qui compenseraient la dépression myocardique (14). Les effets hémodynamiques favorables de l’isoflurane sont comparables à ceux du sévoflurane chez les sujets âgés ou en insuffisance cardiaque (15).

Ce sont les effets coronaires de l’isoflurane qui ont fait principalement débattre de son emploi. De très nombreuses expérimentations ont montré que l’isoflurane est un vasodilatateur coronaire qui perturbe l’autorégulation du système coronaire. Le diamètre des artères épicardiques n’étant pas modifié par son administration, le mécanisme vasodilatateur est artériolaire avec une augmentation de la capacitance du système (16). Cette augmentation de capacitance pourrait provoquer un vol coronaire en aval de certaines sténoses. Cette vasodilatation est dose-dépendante et observable à des niveaux de pression de perfusion coronaire conservés. La réserve coronaire (jugée sur la production de lactate coronaire et le niveau de SvO2 local) peut être compromise ainsi que la fonction ventriculaire gauche lorsque des concentrations croissantes d’isoflurane sont administrées chez l’animal instrumenté mais cet effet est proportionnel à l’hypotension induite : il devient alors difficile de faire la part des choses entre ce qui revient aux conditions hémodynamiques et à un effet propre de l’isoflurane sur l’autorégulation coronaire (17).

En clinique humaine, utilisé à des concentrations variant entre 1 et 1,5 %, aucun effet délétère n’est observé. Néanmoins une étude retrouvant une persistance de l’ischémie sous isoflurane malgré la normalisation de la pression de perfusion  coronaire a fait largement débattre de savoir s’il y avait un effet propre de l’isoflurane perturbant la régulation coronaire. Aucune étude n’est clairement démonstrative en ce sens et il semble que l’effet artériodilatateur coronaire propre de l’isoflurane est insuffisant pour compromettre la supplémentation des réseaux collatéraux. Des concentrations supérieures à 1 CAM sont nécessaires pour que cet effet s’exprime. Aucun travail ne met clairement en évidence un effet propre du produit lorsqu’il est utilisé à moins de 1,5 CAM et sans protoxyde d’azote (18). Aucune étude clinique ne permet d’impliquer l’isoflurane comme augmentant la morbidité ou la mortalité coronarienne comparativement à d’autres agents comme les morphiniques. Au total, l’isoflurane est un vasodilatateur coronaire qui peut entraîner une redistribution en aval de sténoses critiques sans qu’il y ait de découplage métabolique du fait de la réduction conjointe de l’inotropisme. Utilisé à des concentrations normales en clinique, aucun effet de vol coronaire ne peut être observé.

La CEC modifie le coefficient de partage gaz-sang selon la composition du liquide d’amorçage et selon la température du circuit. L’hémodilution diminue la solubilisation des halogénés en modifiant leur liaison aux protéines plasmatiques. Par contre, l’hypothermie augmente cette même solubilité de sorte qu’en hypothermie la cinétique des halogénés est assez peu modifiée (19). L’inertie est modeste particulièrement avec l’isoflurane puisque 95% du produit est éliminé 6 mn après l’arrêt de l’administration sur le circuit (20). In vitro, en administration stable, les variations du débit de pompe et les variations de débit de gaz n’ont pas d’effet sur les concentrations (21) : seul le coefficient de solubilité gouverne les vitesses de concentration.

L’administration d’isoflurane à travers l’oxygénateur ne pose pas de problèmes particuliers moyennant certaines règles de sécurité exposées dans le paragraphe suivant. Les concentrations expirées peuvent être mesurées sur l’évent de l’oxygénateur et il existe une corrélation correcte entre les pressions partielles mesurées à la sortie de l’évent et les pressions partielles mesurées dans le sang (22). Le type de membrane utilisé peut modifier la cinétique de l’isoflurane (23) (24). Il n’a pas été décrit d’accumulation de produits fluorés durant l’administration de cet agent en CEC (contrairement au sévoflurane dont les effets cumulatifs semblent néanmoins très modestes).

Le risque de pollution de l’air semble plus théorique que pratique puisque des concentrations de l’ordre de 0,2 PPM sont mesurables dans la zone d’anesthésie et de perfusion lorsqu’un système d’évacuation des gaz (vide) est branché au niveau de l’évent de l’oxygénateurs (25).

Des taux de pollution 5 fois supérieurs sont observables si aucune précaution n’est prise. Les effets hémodynamiques de l’isoflurane en CEC vont constamment dans le sens d’une vasodilatation qui est conservée en hypothermie (26). Cet effet est particulièrement intéressant pour contrebalancer la vasoconstriction de l’hypothermie : la cinétique rapide de l’isoflurane (effet prévisible en 10 mn administré à 1 CAM) et ses possibilités de monitorage devraient le faire préférer à l’administration de vasodilatateurs intraveineux dont l’efficacité est inconstante dans ce contexte et dont les effets cumulatifs risquent de poser des problèmes hémodynamiques au réchauffement. En normothermie, nous observons personnellement une tendance hypotensive le plus souvent modérée et facilement levée par l’administration de faibles doses de noradrénaline. Les concentrations délivrées sur le circuit sont faibles (inférieures à la CAM généralement) et nécessitent selon nous d’effectuer des contrôles de la profondeur de l’anesthésie à l’aide d’un monitorage de fonction cérébrale.

La fréquence des mémorisations semble particulièrement faible : un taux de 0,3 % a été rapporté avec un protocole facilitant l’extubation précoce (27).

Les halogénés sont des solvants puissants. Des accidents sérieux (bris des enveloppes des appareils dus à des projections d’isoflurane liquide lors du remplissage du vaporisateur) ont été signalés dans la littérature (28, 29) et semblent en relation avec un effet sur le polycarbonate entrant dans la constitution de ces appareils. L’architecture de l’oxygénateur implique que l’isoflurane sous forme vapeur peut être en contact avec quatre matériaux chimiques différents :

• l’enveloppe de polycarbonate

• le polypropylène constitutif des fibres

• le polyuréthane scellant les fibres

• des joints de silicone.

Si ces matériaux sont exposés à l’isoflurane sous forme liquide, ils sont dissous à l’exception du polyuréthane. Exposés in vitro à la phase vapeur à des concentrations de 5% et pendant des temps très longs, aucun des matériaux ne semble présenter d’altération structurelle et aucune molécule recomposée n’est détectable lorsqu’on fait des analyses chromatographiques en phase gazeuse des matériaux et du liquide traversant le circuit à l’exception de l’isoflurane qui est adsorbé sur tous ces matériaux (communication personnelle GEP, RBM 1999).

Le risque de contact avec la phase liquide impose des consignes de sécurité d’emploi strictes : à savoir l’éloignement de la cuve d’isoflurane de l’oxygénateur et le contrôle du niveau d’isoflurane avant le départ de la CEC. D’autres halogénés plus récents comme le desflurane ou le sévoflurane sont utilisables en CEC et semblent avoir un effet de dissolution peu marqué en phase liquide (constatations personnelles) : ils pourraient être plus recommandables en terme de sécurité des matériaux mais nous ne retrouvons pas de trace de tels types d’étude dans la littérature.

Ce mécanisme protecteur puissant contre la lésion ischémique peut être induit dans différents tissus : cœur, cerveau, moelle épinière, rétine, foie, poumon et muscle squelettique. Il entraîne deux effets protecteurs, un immédiat et un autre différé dont l’importance varie selon les espèces et le tissu considéré. Le mécanisme exact des composantes protectrices n’est pas élucidé : il s’agit d’un processus multifactoriel (31) faisant intervenir :

• en premier lieu l’adénosine qui est rapidement générée en phase ischémique,

• les bradykinines,

• les catécholamines,

• le NO,

• les protéines G qui interviennent dans les mécanismes membranaires,

• la protéine kinase C ( PKC)qui intervient dans les mécanismes de phosphorylation,

• les protéines G et la PKC seraient chargées d’amplifier le signal initial.

• la stimulation des canaux potassiques ATP dépendants qui s’ouvrent en cas de baisse de l’ATP et permettent de diminuer l’influx calcique intracellulaire : cet effecteur serait impliqué dans l’effet protecteur immédiat,

• la synthèse de protéines de stress (HSP 70i) qui seraient plutôt impliquées dans le mécanisme protecteur différé,

• l’augmentation de la synthèse intramitochondriale d’enzymes antioxydants. Des stimulis différents de l’ischémie comme la perfusion hypoxique, la tachycardie et l’utilisation de certains agents pharmacologiques dont l’isoflurane induisent des mécanismes cellulaires identiques au préconditionnement. Le phénomène de préconditionnement a déjà des champs d’application prometteurs dans le domaine de la protection myocardique :

• des épisodes d’ischémie brefs provoqués par des inflations répétées per angioplastie du ballonnet de dilatation coronaire précédant la procédure de dilatation diminue les phénomènes ischémiques résiduels à la procédure (32),

• un clampage intermittent de l’aorte de trois minutes suivi de deux minutes de reperfusion avant un clampage prolongé préserve les stocks d’ATP des cellules myocardiques (33) ou diminue le niveau de troponine post-opératoire par rapport à  un groupe témoin (34),

• expérimentalement chez l’animal, le clampage intermittent pré ischémique serait équivalent à l’utilisation de la cardioplégie chaude (35) ou froide (36), sans que les effets de ces deux types de protection soient additifs,

• un clampage intermittent de l’aorte précédant une revascularisation de l’IVA à cœur battant améliore la performance cardiaque évaluée sur des boucles pressions-surface échographiques après déclampage (37).

L’administration d’halogénés durant une période ischémique transitoire a montré expérimentalement une amélioration de la performance cardiaque post-ischémique ainsi que la réduction de la taille de l’infarctus (38). Expérimentalement chez le lapin, l’administration d’isoflurane pré ischémique permet de réduire la taille de l’infarcissement (à un degré moindre cependant que le clampage intermittent) (39) (40).

D’autres auteurs montrent que chez le chien, l’administration préalable d’isoflurane réalise un préconditionnement avec mise en jeu des canaux potassiques ATP dépendants.

L’hyperglycémie abolirait l’effet de préconditionnement de l’isoflurane (41) et certains auteurs s’interrogent sur les effets de la concentration administrée.

Les rapports cliniques commencent actuellement à émerger et certains relatent un effet favorable de l’isoflurane sur la protection myocardique (42).

L’agent anesthésique idéal n’existe pas. Bien que son utilisation ne soit pas dans les habitudes françaises ou peu rapportée du fait de la frilosité des constructeurs à admettre son emploi, l’administration d’isoflurane avant et pendant la CEC apparaît comme sûre et gouvernable, permettant de prévenir les mémorisations, facilitant l’extubation précoce tout en possédant peut-être des propriétés intéressantes pour la protection myocardique et ceci à un coût raisonnable comparativement à d’autres agents.

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